1 白血病とは
白血病は血液のがんです。血液は赤血球、白血球と血小板の3種の血球と、これらが浮遊している液体である血漿より成っています。血球は骨の中にある骨髄の中で作られます。白血病は正確には血液のがんではなく血球のがんです。血球を作る細胞すなわち造血幹細胞が骨髄の中でがん化して無制限に自律性の増殖をする病気です。
19世紀後半にウイルヒョウというドイツの有名な病理学者がこの病気を初めて見つけました。この時代には治療法もなく、白血病細胞がどんどん増え続けて血液が白くなったために、白い血の病気すなわち白血病と命名されたのです。傷口が化膿したときやや緑色のかかった白色の膿が出ますね。あれは白血球の塊であり、元々白色なのです。しかし、白血病は現在では骨髄中での造血幹細胞のがんと定義されており、がん細胞の末梢血液中への出現の有無に関係ありません。早期に診断されますと、白血球数が正常であったり、あるいは、むしろ減少していることが普通です。
白血病細胞は正常の造血細胞よりも早く分裂増殖すると思われているかも知れませんが、実際はそうでなく、細胞分裂してから次の細胞分裂までの世代時間は、正常造血細胞よりも2-3倍も長いことが判っています。他のがん細胞も同様です。実は、我々の正常細胞は成熟分化すると、計画細胞死（アポトーシスとも言います）という機構により死ぬ運命にプログラムされているのです。ところが、がん細胞では遺伝子に異常が発生してこの計画細胞死がおこらず、そのために細胞が増え続けてがん組織になるのです。別の言い方をすれば、計画細胞死がおこらず死ににくくなった細胞が、がん細胞なのです。
ところで、漢字の「癌」と仮名で書く「がん」あるいは「ガン」は同じものと思われているかも知れませんが、正確には違っています。「癌」は上皮細胞、たとえば胃の粘膜上皮細胞や肺の気管支上皮細胞の悪性腫瘍であり、「がん」はこれらも含めたもっと広い意味での悪性腫瘍を言います。英語では前者はcarcinoma
、後者はcancerと使い分けています。ですから、胃癌や肺癌と書き、愛知県がんセンターと書くわけです。医者の間でも混同している人もいますが、血液の癌と書いたら笑われます。
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2 白血病の原因
他のがんと同様に、白血病の原因と発生機序はハッキリ判っている訳ではありません。しかし、最近の遺伝子を中心とする研究の進歩により、がんは多段階の遺伝子異常を経て発生していると理解されています。簡単に言えば、がん細胞とは遺伝子に傷がつき、その結果、死ににくくなっている細胞をいいます。しかし、遺伝子に傷がついたら直ちにがんになる訳ではなく、いくつかの遺伝子異常が重なって白血病になるのです。遺伝子に傷をつけるものは、我々の廻りにけっこうたくさんあります。代表的なものがタバコです。その他、レトロウイルスを代表とするウイルスや健康診断の時に浴びる放射線さらに自然界にも存在する発がん性を持つ物質や薬物などです。これらにより遺伝子の異常が発現し、次いで相互転座を中心とする染色体の異常がおこり、その結果、がん遺伝子が恒常的に活性化されて細胞の異常増殖が見られたり、相互転座の結果つくられた異常融合遺伝子のために成熟細胞への分化ができなくなったりしてがん化します。
がん関連遺伝子には、がん化を促進する働きをするがん遺伝子と、がん化を抑える働きをするがん抑制遺伝子がありますが、一般のがんの場合と違い血液系のがんでは、がん抑制遺伝子の不活化は末期にならないと見られません。
そして、多段階の遺伝子異常が起きた後に、生体の免疫防御機構をかいくぐって生き延びたがん細胞が白血病として発症してくるものと考えられています。
白血病では、患者さんからがん細胞（白血病細胞）を容易に得ることができますので、遺伝子異常を始めとする研究はヒトのがんの中では最も進んでいます。後にも述べますが、急性前骨髄球性白血病という白血病にみつかる染色体相互転座t(15;17)に関する解析は最も進んでいます。すなわち、通常ヒトでは24組ある染色体の内、この白血病では、第15番染色体と第17番染色体の一部が切断されて互いに入れ代わる相互転座ということがおこっています（図1）。その際、第17番染色体にあるレチノイン酸受容体α遺伝子(RARα)
が第15番染色体にあるPML 遺伝子の下流部に転座してPML/RARα融合遺伝子が作られます。この融合遺伝子によって作られる異常蛋白は、 RARα遺伝子とPML
遺伝子から作られる蛋白が本来持っている白血球の成熟分化作用を阻止します。その結果、急性前骨髄球性白血病では、前骨髄球の段階で細胞の成熟分化が停止し、前骨髄球よりなる白血病が発症しているものと理解されています。
レチノイン酸とは活性型ビタミンAのことです。急性前骨髄球性白血病では異常な融合遺伝子ができることによりビタミンAの受容体の作用が抑えられ、細胞が分化・成熟できなくなっています。大量のビタミンAを使うと、白血病細胞を無理やり分化・成熟させ、計画細胞死を起こさせて殺します。急性前骨髄球性白血病にレチノイン酸が著効を示すのは、このためです。
その他に、慢性骨髄性白血病にみつかる染色体相互転座t(9;21)に関する解析も進んでいます。相互転座によって作られる融合遺伝子が産生する蛋白BCR/ABL においては、ABLが本来もっているチロシン・キナーゼの働きが恒常的に活性化されています。その結果、細胞が死ににくくなり、白血病になるのです。
家族の誰かが白血病に罹りますと、大抵の人は、なぜ白血病になったのか、遺伝するのか、あるいは伝染するのかを聞いてきます。一般の白血病は遺伝病ではありませんし、伝染もしません。では、なぜ白血病になるのかというと、どうも全くの偶然によるものらしいのです。すなわち、我々の身体の中では、上に述べた色々の誘発原因により、がん細胞は常時発生しているようですが、初期のがん細胞の多くはまもなく死に絶えるようなのです。そのまま増殖し続けて本物のがんになるか、あるいは死に絶えるかは、全くの偶然に左右されるようです。
南九州や五島列島に風土病的に存在する成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫は HTLV-I というレトロウイルスによるものです。広島・長崎の原爆後やチェルノブイリの原発事故後に白血病が多発しました。また、タバコを喫う人は肺癌になりやすく、焦げた焼魚や塩分の多い漬物などをよく食べる人は胃癌になりやすいことなどは確かですので、ある程度の原因はあります。しかし、これらは、最初の第一段階のがん化を引き起こしはしますが、その後に、がんが病気として発生するかどうかは、全くの偶然に左右されると考えていいと思います。
偶然に左右されるからと言って、例えば、タバコを喫ってもよいということにはなりません。ほとんどの人は、白血病になるのが恐くて、放射能に汚染されている所には絶対行かないでしょう。平成11年9月の東海村のJCOで起こった臨界事故の記憶はまだ新しいところですが、放射能はたいへん恐いことは皆さんご存じの通りです。
タバコも同じです。タバコを喫い続けると発がんの原因となることは統計学的にハッキリしています。喉頭癌が90倍、肺癌が7倍、がん全体が3倍増えることが判っています。また、夫がヘビー・スモーカである妻は肺癌が2倍に増えます。ヘビー・スモーカーが必ずしも肺癌になるとは限らないのですが、なる確率は高いのですから、その原因を絶つべきです。白血病も増えます。それに、喫煙は心筋梗塞や慢性の肺疾患の原因にもなりますので、是非、止めましょう。
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3 白血病の病態と分類
白血病細胞が骨髄を占拠し、正常造血機能を抑制するために、正常血液細胞の産生が低下し、赤血球減少による貧血症状や、白血球、特に好中球減少による感染症状や、血小板減少による出血症状が現れます。次いで病状が進行しますと、脾臓、肝臓およびリンパ節への白血病細胞浸潤による腫大がみられるようになります。
がん化は血球を作るもとになる造血幹細胞のレベルでおこり、血液細胞の分化・成熟のある一定の段階で分化が停止し、それより上流の未分化な芽球細胞が増殖して腫瘍を構成している場合と、生体の調節能を逸脱し自律性増殖を示すものの、一応分化・成熟する能力を保持している場合があります。前者は急性白血病、後者は慢性白血病や骨髄異形成症候群です。
急性白血病は急性に経過し、未治療なら数ヵ月内に死の転帰をとりますが、慢性白血病は未治療でも数年の慢性経過をとります。前者と後者のがん化機構は全く違っていますので、急性の病気が慢性化するというようなものとは違います。がん化している細胞系列により、骨髄性とリンパ性に分け、類縁疾患も含め次のように分類しています。
１ 急性骨髄性白血病
２ 急性リンパ性白血病
３ 慢性骨髄性白血病
４ 慢性リンパ性白血病群
１）慢性リンパ性白血病
2）前リンパ球性白血病
3）毛様細胞白血病
4）大顆粒リンパ球性白血病
５ 慢性骨髄増殖性疾患群
1）真性赤血球増多症
2）本態性血小板血症
3）慢性好中球性白血病
4）骨髄線維症
６ 成人T細胞白血病・リンパ腫
７ 骨髄異形成症候群
１）不応性貧血
2）環状鉄芽球を伴うRA
3）芽球増加を伴うRA
4）慢性骨髄単球性白血病
８ その他の白血病
1）混合系統白血病
2）低形成白血病
骨髄穿刺液の塗抹標本をメイ・ギムザ色素で染色後に顕微鏡で検査し、FAB (French- American-British) 分類により分類します。この分類法は、それまで主観的に行われていた分類法に、ペルオキシダーゼ染色陽性率や細胞の形態分類の数量化を取り入れた分類法で、より客観的となり、国際比較が可能になりました。ペルオキシダーゼ染色陽性芽球が3%以上なら急性骨髄性白血病 (acute myeloid leukemia, AML)、3%未満なら急性リンパ性白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL)と分類します。AML はM0からM7までの8型に、ALL はL1からL3までの3型に分類します。M3は急性前骨髄球性白血病で、先に述べた15番染色体と17番染色体の相互転座が認められます。M5は急性単球性白血病。M6は赤血球系の白血病すなわち急性赤白血病。 M7は血小板をつくる細胞の白血病すなわち急性巨核芽球性白血病です。
最近、新WHO分類が提唱されました。FAB分類では白血病芽球が骨髄細胞中で 30%以上を占めるものを急性白血病とし、30%未満の骨髄異形成症候群と区別 していましたが、この新分類法では、急性骨髄性白血病では芽球が20%以上の ものを急性白血病としましたので、骨髄異形成症候群のうち白血病移行期RAEB (RAEB-T)がなくなりました。また、特定の染色体異常を持っている白血病は一 つのタイプにまとめられ、一定の特徴をもたないものは従来のFAB分類を採用 しています。急性リンパ性白血病では、先ず白血病細胞の起源によりT細胞性 とB細胞性とに分けるとともに、芽球が25%以上のものを急性白血病とし、そ れ未満のものは悪性リンパ腫とみなしています。すなわち、急性リンパ性白血 病と悪性リンパ腫を同じ疾患群として扱っているのです。特に、慢性リンパ性 白血病や成人Ｔ細胞白血病は、悪性リンパ腫が白血病化したものと前から考え られていましたので、新WHO分類法はより科学的になったと理解すべきでしょ う。ただし、FAB分類は客観性が高い分類法ですので、しばらくはこれが用い られると思いますが、急性骨髄性白血病では骨髄中の芽球が20%以上、急性リンパ性白血病では25%以上のものを急性白血病とみなし、強力な治療を行うという方向は取り入れられると思います。
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4 白血病の発生率
わが国の白血病発生率は年々増加傾向にあり、2002年では年間人口10万人当り 5.6人 (男6.7、女4.4)で、年間約7,000人が死亡しています。男性の方が多いのは他のがんと同様です。白血病は小児から高齢者までまんべんなく発生しますが、高齢者では発生率はより高くなり、70歳代では年間人口10万人当り10人以上になります。ただし、多くは骨髄異形成症候群関連の白血病です。
小児から青年層においては、白血病は最も発生頻度の高いがんです。子供や若い人や働き盛りの壮年にも発生しますので、社会的には影響のある病気です。そのため、実数はそれほど多くはないのですが、高齢者の病気である他のがんよりも、より注目されることになります。青年層の死因としては、事故死に次いで第二位を占めています。
かつては、洋の東西を問わず、メロドラマや悲劇の若きヒロイン達は結核に罹って死んでいったものですが、昨今は結核の代わりに白血病が広く用いられています。また、実話を題材にした小説や映画などにも白血病が良く登場するのは、若者が罹るがんの中で最も頻度が高いという理由があるからです。また実際、俳優の夏目雅子さんや渡辺謙さんなどは、急性骨髄性白血病に罹っています。夏目雅子さんの頃から白血病も治るようになり始めていましたが、残念ながら発病後直ぐに亡くなられました。渡辺 謙さんは一度再発したようですが、その後の化学療法が良く効き、完全に治っているようで、最近、「ラースト・サムライ」でトム・クルーズと共演して国際的にも有名になりました。
急性白血病と慢性白血病の比は約4:1です。急性白血病の内、骨髄性とリンパ性の比は、成人では約4:1、小児では逆に約1:4です。わが国の年間白血病発生率が欧米の 10万人当り7-8人に比較して低いのは、慢性リンパ性白血病が極端に少ないためです。この白血病は欧米においては最も頻度の高い白血病に属し、全白血病の30%を占めていますが、わが国では極めて稀であり、約2%を占めるにすぎません。欧米では、慢性リンパ性白血病と慢性骨髄性白血病の比は約8:1ですが、わが国では全く逆で約1:9です。一方、成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫はわが国に特徴的にみられる疾患です。
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本白血病の化学療法はシタラビン (ないしは BHAC)とイダルビシンやダウノルビシンを中心とした併用化学療法によって、まず完全寛解導入を目指します。現在の強力化学療法により70〜80%が完全寛解に到達しますが、年齢が若いほど寛解率は高くなり、逆に高齢者では完全寛解率は低くなります。これは、一般的に高齢者は強力な化学療法に耐えられないためです。したがって、65歳以上の患者さんでは、治癒を目指すというよりも、病気をコントロールしてquality of life を優先する方法を選ぶことが多くなります。完全寛解になった後、これらの薬剤に加え、ミトザントロン、アクラルビシン(アクラシノン)、ビンクリスチンなどの寛解導入に用いた薬とは交差耐性のない薬剤を併用して地固め療法を3コース、さらに、維持・強化療法を6コース約1年施行します。最近ではAra-C 大量療法が地固め療法期に使われるようになりました。米国の比較研究の結果では、Ara-C 大量療法は骨髄移植療法と同じ程度の効果を示すことが報告されています。ただし、副作用は強く、治療関連死もみられますので、注意が必要です。完全寛解になった成人急性骨髄性白血病の内、50 歳未満の患者の約50%近くが治るようになっていますが、50歳以上となると治癒率かなり低くなります(図2)。
５ 急性白血病
急性リンパ性白血病の化学療法
本白血病の化学療法は副腎皮質ホルモン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、シクロフォスファミド、アスパラギナーゼを中心とする併用療法により完全寛解導入を目指します。小児急性リンパ性白血病の95%、成人急性リンパ性白血病の70-80%が完全寛解に到達します。その後、メソトレキセート脊髄腔内注射や頭蓋放射線照射による中枢神経白血病予防を行います。そして、導入療法と同じ薬剤やこれらとは交差耐性のない薬剤を併用して地固め療法を3コース行い、さらに6メルカプトプリンとメソトレキセートを中心とする維持療法を約 2年間行います。小児では標準リスク群の80%以上、高リスク群の60%以上を治癒できるようになりましたが、成人では化学療法に難反応性のフィラデルフィア(Ph)染色体陽性白血病が多いこともあって、完全寛解例の30%程度にしか治癒が得られません。ただし、年齢30歳未満、初診時の白血球数30,000/μL 未満でPh染色体を持たない予後良好群では50%以上が治癒可能です。成人のPh染色体陽性急性リンパ性白血病は造血幹細胞移植療法を行っても治癒させることは困難です。
しかし、ごく最近、後で慢性骨髄性白血病の所で述べますが、 Ph染色体陽性白血病の原因となっている異常融合遺伝子bcr/ablが作るチロシン・キナーゼ活性を特異的に阻害するイマチニブが開発されました。しかし残念ながら日本では2004年現在、急性リンパ性白血病には保険適用がなく使用する訳には行きませんが、現在10施設で治験が実施されていますし、Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG)では、厚生労働省科学研究費補助金(効果的医療技術の確立推進臨床研究事業)の援助を受けて初発のPh染色体陽性急性リンパ性白血病を対象に、他の薬との併用による多施設共同研究をしています。治療成績は予想どおり良好であり、かつては極めて難治性であったPh染色体陽性急性リンパ性白血病の治療成績が大いに向上するものと期待されています。 JALSG参加施設をJALSGのホ-ムページhttp://miwa.hama-med.ac.jp/jalsg/で調べていただければ、条件の合う未治療の患者さんはイマチニブによる治療が受けられます。
分化誘導療法
急性前骨髄球性白血病にはレチノイン酸による分化誘導療法が著効を呈し、90%以上が完全寛解に到達します。分化誘導された白血病細胞は計画細胞死の機序により死滅し、約１ヵ月で正常血球が回復してきます。寛解後は他の急性骨髄性白血病と同様に併用化学療法による寛解後療法を行いますが、レチノイン酸と化学療法薬とは互いに交差耐性がありませんので、化学療法がよく効きます。そのため、完全寛解になった患者さんの 75%以上が治ることが期待されています。再発した場合でも、亜砒酸や新レチノイドであるトミバロンなどにより再寛解となる例が多く、その後、造血幹細胞移植療法などが行われるため、現在では急性前骨髄球性白血病患者さんの80%以上が治るようになってきました。
レチノイン酸は活性型ビタミンAですから、他の抗白血病薬のような強い毒性もなく、そのため感染症や血小板減少による出血などの合併症や患者さんに与える苦痛も少なく、結果として医療費も少なくなるという利点もあります。レチノイン酸が著効するのは、単にビタミンAだからと言うのではなく、白血病の原因のところで述べましたように、この白血病ではもともと細胞を成熟分化される働きを持つレチノイン酸受容体の遺伝子が異常になったために白血病が発生しているので、大量のレチノイン酸がこの異常となった遺伝子が作る分子に働いて白血病細胞を成熟分化させるのです。したがって、最初は分化誘導療法と呼ばれていましたが、最近では、異常分子に作用する分子標的療法と呼ばれるようになりました。分化誘導は結果に過ぎなかったのです。
私は白血病の治療を初めてまもなく40年になりますが、これまでは、治癒率の 上がる治療法や新薬は必ず医療費も高くなるという図式でしたが、この分子標 的療法は副作用が少ないために、極めて例外的に医療費が安くなる治療法です。今のところ、分子標的療法が効くのは、この型の白血病や慢性骨髄性白血病などに限られていますが、医学的にも医療経済面からも、今後是非、研究開発していかなければならない21世紀のがん治療法です。
骨髄移植療法
骨髄移植療法(bone marrow transplantation, BMT)とは、致死量の抗がん剤を投与したり全身放射線照射を行うことにより白血病細胞を殺した後に、強力治療によって回復しなくなる骨髄中の造血細胞を、他人の骨髄を移植することにより、血球を回復させる治療法です。必要なのは骨髄中にあって血液細胞をつくる基になる造血幹細胞です。最近、この造血幹細胞が末梢血中や臍帯血の中にもあり、これらを用いる末梢血幹細胞移植や臍帯血幹細胞移植も骨髄移植と同じ程度に有効であることが判りましたので、最近では造血幹細胞移植療法(stem cell transplantation, SCT)と一括されるようになりました。造血幹細胞移療法により薬物療法ではほとんど治癒の期待できない難反応例や再発症例においても治癒が期待できます。大量のサイクロフォスファミドやブサルファンなどの抗がん剤や全身放射線照射を始めとする移植前の前治療が、現存の抗白血病治療法の中で最も強力であるという事実に加え、移植片対白血病効果すなわち移植したドナーのリンパ球が患者さんの白血病細胞を免疫学的に攻撃するという効果があるためです。
単純に考えると大変結構な治療法なのですが、HLA 適合ドナー (家族ないしは非血縁者) がいることが第一条件です。また、移植前の治療が強力であることより、これに耐え得るよう全身状態が良好であり、年齢が50才以下の患者さんのみに施行できるという制限があります。HLA
とはヒトの組織適合抗原のことで、両親から一つずつもらう組織型は４組の組み合わせが出来ますので、兄弟姉妹間で適合する確率は4分の1です。子供のすくない日本人ではなかなか適合ドナーを見つけることができません。そのため、骨髄バンクや臍帯血バンクが作られて、非血縁者ドナーによる移植も行われています。
HLAは最も主要な組織適合抗原型ですが、赤血球にAB型以外の血液型がたくさんあるように、組織適合抗原型も幾つかあり、それらの全てが合う訳ではありませんので、組織適合抗原型の違いによる免疫病が出てきます。すなわち、ドナーのリンパ球が患者組織を免疫学的に攻撃する移植片対宿主病(graft-versus-host disease, GVHD) です。非血縁者ドナー移植では、その差がより大きいため、GVHDがより強く出ます。
重症型のGVHDは致死的となりますので、この医原病は造血幹細胞移植療法において、解決しなければならない最も重大な問題です。この免疫反応をシクロスポリン(サンジュミン)やタクロリムス(プログラフ)などの免疫抑制薬で抑えることはできますが、これらの薬は正常の免疫反応も抑制しますので、今度は免疫不全症が現れて、間質性肺炎などの合併症が多くなってきたり、移植片対白血病効果も抑えられるために再発が起こりやすくなりますので、なかなか対応の難しい合併症です。
特に、非血縁者ドナー移植では、GVHDでの発生頻度も重症度も高くなり、GVHDで亡くなる患者さんもかなりの割合で出現します。最近では、HLAを単に血清学的に検査するだけではなく、DNAも調べることができるようになりました。DNAタイプも完全一致している場合のGVHDの発生頻度は家族ドナーと同じ程度になりますので、より安全に施行できます。幸い臍帯血幹細胞移植の場合は、例え非血縁者ドナーでも、このGVHDが軽症であると言われていますが、臍帯血中の造血幹細胞数が少ないため子供でしか行えません。家族間移植でも、長期的に見ると、移植関連合併症により約30%が死亡し、また白血病再発も約20%
にみられます。ただし、移植直後の移植関連死は、最近の治療の進歩により大幅に減っており、移植そのものはかなり安全に行われるようになりました。
薬物療法の成績が向上してきたため、初回の寛解期から造血幹細胞移植療法、特に、非血縁者ドナー移植を行うか否かは議論のあるところです。欧米での大規模な前方向比較研究やJapan Adult Leukemia Study Group (JALSG)の前方向研究の結果は、成人の急性骨髄性白血病と急性リンパ性白血病においては、造血幹細胞移植療法により再発は少なくなりますが、全体の生存期間が明らかに良くなるというエビデンス（証拠）はあまりありません。移植できた患者さんの成績だけをみると良く見えるのですが、移植する前に再発するとか、たとえドナーがいても移植療法に耐えられないような全身状態にある患者さんもまとめて解析しますと、化学療法の成績とそれほど違わないという成績なのです。逆にみれば、早期再発した患者さんや全身状態の悪い患者さんを除外して解析すれば、化学療法の成績も良く見えることになるのです。しかし、予後不良因子を持った患者さんでは、JALSGの最近の成績も含め、造血幹細胞移植の方が良さそうであるという成績の方が多いため、年齢が若ければ移植を行った方がよいと考えられています。ただし、ハッキリした予後不良因子を持った白血病の場合、例えばPh染色体陽性急性リンパ性白血病や骨髄異形成症候群由来の急性白血病は別として、初回の寛解期にはGVHDが強く出る非血縁ドナー移植は行わない方がよいと思われます。完全寛解になった時に、自分の骨髄や末梢血中の幹細胞を保存しておき、強力治療後にこれを移植する自家造血幹細胞移植療法に関しても、明らかに良いというエビデンスはほとんどありません。
急性前骨髄球性白血病や小児急性リンパ性白血病では、分子標的療法や化学療法での長期予後が非常に良くなりましたので、造血幹細胞移植は初回の完全寛解期には行わず再発後しか行いませんが、成人患者さんの場合、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病では図3のようなフローチャートに沿って行っているのが一般的です。
支持療法
白血病は化学療法や骨髄移植療法により治癒可能となっていますが、治療は強力であればあるほどより高率の治癒率が得られることが、これまでの治療の歴史が教えています。造血幹細胞移植療法は最も強力な寛解後療法でありますが、最近の化学療法もこれに匹敵するほど強力となっています。強力療法を施行すれば、それに伴う合併症、特に白血球減少に伴う感染症と血小板減少時の出血は避けることができませんので、これらに対する支持療法は、治癒につながる強力治療を成功させるための鍵となります。
日本では日赤血液センターの充実により、アフェレーシス血小板が十分供給され、血小板減少のためだけの致死的出血は減少しており、致死的出血がみられる場合のほとんどは、敗血症ないしは播種性血管内凝固症（DIC）を併発している症例です。したがって、治癒をもたらすための強力治療の成功は感染症対策につきるといってよく、感染症対策の良し悪しは治療成績に直接影響します。
感染症の起炎菌としては、近年グラム陽性球菌の検出率が増加しています。これまで開発されてきた抗菌薬の多くが、グラム陰性桿菌に向けられたものであったためと、最近は、白血病治療においては、ほぼ全例で経静脈高カロリー輸液が行われているため、静脈カテーテルの汚染による表皮ブドウ球菌等が多くなっていることにもよります。また、真菌感染症も増加し、特にアスペルギルス症の増加が著しく、その対策が急務です。
白血病に対して強力治療が始まった1980年代の初め頃、アスペルギルス症の多発に泣かされた我々は、原因究明のため色々検査をした折り、大学病院の血液内科病室の空調吹き出し口に付いている埃を培養した所、アスペルギルス・ニガーという真菌が一杯いたのには驚きました。この真菌は一般的には黒かびと呼ばれ、台所などのじめじめした所によく見かける黒っぽいかびです。アスペルギルス・フミガーツスと共にアスペルギルス症をおこす病原性をもつ真菌です。最初は血液内科病棟のみの院内感染症かと思い、念のため精神科の病室にある空調吹き出し口の埃も培養した所、ここもアスペルギルス・ニガーが一杯いました。
ご存知のように、日本酒を作る時には、まず麹を用いて米の炭水化物を糖化してブトウ糖をつくり、このブトウ糖から酵母がアルコールを作ります。この麹菌も真菌であり、学名はアスペルギルス・オリゼーと言います。湿度の高い日本の環境はどうもアスペルギルスの成育に好適のようであり、日本酒作りにもこれが応用されて来たのでしょう。したがって、日本において、白血病の強力治療を遂行するには、アスペルギルス症対策は非常に重要です。コスト・パフォーマンスを重視する欧米では、骨髄移植は普通個室ないしは簡易無菌室で施行されるのが一般的ですが、日本では絶対無理です。たちまち、アスペルギルス症にやられます。
本当は、造血幹細胞移植療法だけでなく、強力な白血病治療をする時は、すべての患者さんをアスペルギルス・フリーすなわち外来性病原菌フリーの環境で治療すべきなのですが、バイオクリーンルームを作るコストの問題でそういう訳にもいきません。しかし、すべての患者さんを理想的な環境化で治療すれば、治癒率を現在より10%以上は上げることが出来ると信じています。幸い無菌室使用が医療保険で認められるようになったため、より広く利用されるようになったのは喜ばしいことです。騒音が非常に少なく、温度と湿度管理が細かく出来る新しいタイプのクリ−ン・ルームも出来ており、今後、普及して行くと思われます。
最新の遺伝子工学的手法で作られた顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF)は、骨髄移植後や化学療法後に減少した好中球の回復を8-12日前後短縮します。したがって、G-CSF 使用により好中球の早期回復が可能であり、白血病における感染症の発症頻度減少や重症度の軽減に貢献しています。
G-CSFは試験管内において、明らかに骨髄性白血病細胞を増殖・刺激しますので、骨髄性白血病患者におけるG-CSF の使用には問題点もあります。しかし、わが国を中心とする幾つかの比較臨床研究の結果では、化学療法や骨髄移植後の好中球高度減少時に使用された場合においては、G-CSF 投与により患者体内の骨髄性白血病が明らかに増殖するとの結果は得られていません。重症感染症においては、G-CSF の持つ好中球回復促進効果のメリットは、G-CSF が示す可能性のある白血病細胞増殖というデメリットを凌駕するものと思われます。しかし、骨髄性白血病を刺激することも確実であることより、最少必要量を最少必要期間投与するなどの慎重な使用法が是非必要です。
経過と予後
無治療のまま経過をみますと急性白血病患者さんは2-3ヵ月で死亡します。現時点の最良の化学療法を行った時、小児急性リンパ性白血病では、95% 以上が完全寛解となり、標準リスク群の80%、高リスク群 (年齢10歳以上、初診時白血球数30,000/μL 以上、Ｂ細胞性白血病、Ph陽性白血病など)の60%以上が治癒するものと期待されています。成人急性リンパ性白血病では、約80%が完全寛解となりますが、寛解例の30%以下にしか治癒は期待できません。
急性前骨髄球性白血病では、レチノイン酸と化学療法により、今や約95%が完全寛解になり8割以上が治癒するものと期待されています。
65歳未満の急性骨髄性白血病では約80% が完全寛解となり、寛解例の35%以上が治癒するものと期待されています。65歳以上の患者さんでは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病ともに完全寛解率は60%台で治癒はほとんど期待できません。最近G-CSF を使用することにより感染症対策が十分出来るようになりましたので、予後成績も向上すると思われます。
70才以上では治癒を得るのは困難ですので、患者さんのquality of life (QOL) を考慮した弱い治療が行われています。骨髄異形成症候群由来の急性白血病は高齢者に多く、治療抵抗性です。
６ 慢性白血病
臨床所見
発症は緩やかであり、進行しないと症状は現れません。脾臓が腫大することによる左上腹部の不快感、微熱、夜間盗汗、倦怠感などを主訴として医師を訪れ、検査の結果診断されることが多い病気です。ただし、最近では、定期健康診断や他の病気の検査時に偶然発見されることの方が多くなっています。診察時の所見では脾腫が最も多く、進行例では貧血症状もみられます。
検査所見
白血球増加が著明であり、好中球が主体をなしていますが、好塩基球や好酸球の絶対数も増加しています。芽球から成熟好中球までの各段階の好中球がみられます。好中球アルカリホスファターゼ・スコアーが著明に減少しているのが特徴的です。血小板は増加している場合が多く、赤血球は初期にはほとんど変化はありませんが、進行すると貧血となります。通常診断後約4年で治療抵抗性となり、脾腫が縮小せず、好塩基球が増加し、血小板減少や貧血が現れたり、原因不明の発熱などを示す移行期を経て、末梢血ならびに骨髄に芽球が増加する急性転化期にいたります。
急性転化をおこすと急性白血病と鑑別が困難なことが多く、約3/4 が骨髄性、1/4 がリンパ性の形質を示します。フィラデルフィア (Ph) 染色体は陽性のままであり、Ph染色体が2個になったり、その他の付加染色体異常が現れることが多く見られます。 慢性骨髄性白血病の骨髄は白血病細胞が充満する過形成状態をしめします。芽球から分葉好中球までの一連の好中球系細胞が主体ですが、好塩基球や好酸球も増加し、巨核球も増加しています。染色体検査で小型のPh染色体がみられ、22番染色体の長腕の一部が切れ、9番染色体の長腕の一部と互いに入れ代わる相互転座t(9;22)
によるものです。Ph染色体は赤芽球や巨核球にも認められます。9番染色体の長腕にある癌遺伝子c-abl が、22番染色体のBCR 遺伝子部に転座し、bcr/abl
融合遺伝子が作られ、この遺伝子が作るP210蛋白は強いチロシン・キナーゼ活性を示し、細胞をアポトーシス死より護り、 CML の直接病因とになっていると思われます。急性リンパ性白血病の時にみられるbcr/abl
融合遺伝子は P190 蛋白をつくり、慢性骨髄性白血病の場合はメジャー、急性リンパ性白血病の場合はマイナーと呼んで区別しています。
その他に、増加している白血球に由来するビタミンB12 結合蛋白増加のために血中ビタミンB12 値が増加したり、破壊された白血球由来の尿酸値も上昇しています。
診断
末梢血で幼若細胞から成熟好中球までの各段階の好中球増加をみとめたら、好中球アルカリホスファターゼ染色スコアの低下を確認し、骨髄でPh染色体およびbcr/abl融合遺伝子を確認することにより確定診断がつきます。染色体検査は煩雑ですので、最近は遺伝子診断が優先されます。
慢性期の治療
慢性期には脾腫や白血球増多によるいろいろの症状がみられるものの、生命を脅かすほどのものではなく、ハイドロキシウレアかブサルファンで治療することにより、白血球を正常範囲にコントロール可能であり、患者さんは診断後4年前後は全く正常の日常生活が送れます。大規模の比較研究の結果、ハイドロキシウレアで治療するの方がブサルファンで治療するよりも予後がよいことが判り、専らこちらが使われますが、急性転化の阻止はできません。血小板のコントロールがうまく行かない症例には、ニトロソ尿素系のラニムスン(サイメリン)やナイムスチン(ニドラン)が用いられます。
インターフェロンα(IFN) も有効で、約75%で血液学的寛解が、約50%以上でPh染色体陽性細胞すなわち腫瘍細胞の減少を認めます。Ph染色体の減少した症例の予後は良く、約20%にみられる完全消失例の8年生存率は90%近いと報告されています。部分的に消失する患者さんでも8年生存率は70%以上であり、IFN
は慢性期の第一選択薬になりました。IFN の長所は抗がん剤と違って、薬剤を中止すれば白血球等が直ぐ回復する点にあり、したがって、薬剤を十分効かせることが出来る所にあると思われます。問題は副作用です。インフルエンザに罹ったときのような発熱や筋肉痛に加え肝障害やうつ病などがあります。それに、
IFNは高額ですから、病名を告知されておらず、「骨髄移植ができなければ、この薬しか長期生存するチャンスはない。」と説明を受けても、それを納得していない患者さんは、副作用を理由にIFN
を早期に中止したがる傾向にありました。また、IFN療法に十分習熟していない医師も同様であり、副作用を恐れて早期に中止する傾向にありました。副作用は確かに怖いですが、白血病はもっと怖く確実に命を奪う病気です。Ph染色体が減少すれば、長期生存が可能ですから、辛抱つよく使用し続けることが肝要です。なお、Ph染色体が完全消失しても、遺伝子検査でbcr/ablが消失しないかぎり、たとえ少量でもIFNを長期間継続投与することが必要です。IFN療法にはすでに20年近い歴史があり評価も定まっていますので、IFNが有効な症例にはこれからも続けた方が良いと思います。
造血幹細胞移植は現時点では治癒をもたらす第一選択の治療法です。40歳以下あるいは合併症などがなければ50歳以下でHLA の一致する家族ドナーがいれば適応となります。50歳以下の慢性期の慢性骨髄性白血病に同胞からの移植を施行する事により、50-70%前後の長期生存が得られます。しかし、一方では移植後に起こるGVHDや間質性肺炎等による移植関連死が約30%あり、場合によっては、命を短くします。最近では、初期の移植関連死は少なくなっていますので、家族ドナーがいれば早めに施行してもよいですが、それでも、1年以内の移植関連死が20%近くあることを覚悟しておく必要があります。
最近、慢性骨髄性白血病の原因となっている異常融合遺伝子bcr/ablが作る蛋白のチロシン・キナーゼ活性を特異的に阻害する経口薬イマチニブが開発されました。恒常的に活性化されたチロシン・キナーゼのために死ににくくなっていた白血病細胞が、この薬の作用でアポトーシスを起こして死んで行くのです。IFNに比べて、副作用もほとんど少なく、100%近くに血液学的完全寛解が得られ、Ph染色体陽性細胞もIFN治療例で約60%、初回治療例では約80%で減少し、がん化の原因になっている異常遺伝子に直接向けられた極めて有望な分子標的治療薬です。慢性骨髄性白血病に対する治療法を根本から変えた治療法として期待されています。IFNとの大規模な比較研究においても、イマチニブの方が優れていることが判り、慢性骨髄性白血病の第一選択薬になりました。しかし、この薬が出てからまだ3年ほどしか経っていない点は忘れてはなりません。慢性骨髄性白血病の治療法の評価には数年-10年かかりますので、このことを十分認識しておくべきです。特に、IFNが良く効いている患者さんでは、安易にイマチニブに変更するのではなく、長期的な有効性が確立しているIFNを続行すべきでしょう。
今でも、教科書的には、50歳以下で家族ドナーがいれば、造血幹細胞移植が第 一選択の治療法ですが、イマチニブがこれだけ有効性を示していると、最初か ら移植を行うか否かを迷うようになりました。移植の歴史は長く、うまく行け ば確実に治癒できます。しかし、20%程度の患者さんは移植の合併症のため、1年以内にお亡くなりになる可能性があります。一方、IFNもそうでしたが、イマチニブでは、1年以内に死亡される患者さんはまずいませんので、どうしても迷うことになるのです。50歳以上の患者さんや50歳以下で家族ドナーのいない場合は、イマチニブを選択すべきでしょう。そして、90%以上の患者さんで得られる単なる血液学的寛解だけではなく、Ph染色体陽性の白血病細胞が大幅に減少ないしは消失する細胞遺伝学的寛解が得られない場合に始めて、造血幹細胞移植を行うべきでしょう。特に、非血縁ドナー移植は家族ドナーからの移植に比べGVHD等の合併症や移植関連死も多いことより、慎重に選択すべきです。
現在のところ、移行期の慢性骨髄性白血病には移植療法しか治癒の得られる治療はありませんので、ドナーが見つかれば、迷うことなく早い時期に移植を行うべきです。急性転化した場合は典型的な急性白血病と異なり薬物療法には抵抗性であり、造血幹細胞移植もほとんど期待できません。したがって、慢性骨髄性白血病では急性転化させないよう治療を続けることが必要です。
経過と予後
化学療法のみでは通常診断後約4年で移行期を経て急性転化し死亡します。家族ドナーからの造血幹細胞移植療法により50%以上は長期生存します。IFN が奏効してPhが減少する症例の予後は造血幹細胞移植療法に匹敵しています。イマチニブも短期的にはIFNを上回る治療成績をあげています。
7 慢性リンパ性白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)
理由は不明ですが、慢性リンパ性白血病は欧米に比し日本では1/10程度の発症率しかない稀な白血病です。高齢者に多く、発症は緩やかであり、進行しないと症状は現れません。微熱、夜間盗汗、倦怠感、リンパ節腫大等を主訴として医師を訪れ、検査の結果診断されることが多いのですが、最近では、定期健康診断や他の病気の検査時に、白血球増加が見つかり、偶然発見されることの方が多くなっています。全身のリンパ節腫大、扁桃腫大、肝・脾腫がみられ、進行例では貧血や血小板減少をみます。
治療は日本では市販されていないクロラムブシルを使いますが、最近、それよりもよく効くフルダラビン(フルダラ)が作られ、日本でも市販されています。
8 成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫(adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL)
慢性リンパ性白血病とは逆に我が国に特徴的に多く、レトロウイルスであるHTLV-1により発症し、母乳による母子間、夫から妻への夫婦間や輸血で感染します。流行地の九州南部、沖縄、五島列島などの長崎県西部、南四国では地域によっては25% 近い感染率を示し、これらの地域の出身者を中心にわが国の大都市でも0.7%程度の感染率があります。ウイルス感染者がすべて発病する訳ではなく、先に述べたように、ウイルスは発がんのきっかけになっているのです。感染者千数百人より年間一人の割で発病しています。末梢血中に白血病細胞が10万 /μL 以上に増加していても、骨髄生検では骨髄中に白血病細胞の見られない症例もあり、最初の定義で述べた白血病とは異なります。そのため、骨髄外原発の悪性リンパ腫が白血化したものと理解するのが妥当であり、そのため、新WHO分類でも成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫と呼ばれるようになりました。
4型に分類され、急性型は定型的なATLLで、末梢血中に核にクローバ様の分葉や切れ込みのある特徴的な細胞が出現し、リンパ節腫大、皮疹、肝・脾腫、高カルシウム血症や免疫能低下による感染症を伴い、予後は不良で通常１年以内に死亡します。慢性型は急性型へ転化しないかぎり予後は良好です。くすぶり型では白血球数は正常ですが、異常細胞は見つかります。悪性度は低く長期の経過をたどります。リンパ腫型は悪性リンパ腫であり、急性型へ移行しやすく急性型についで予後不良です。HTLV-1抗体陽性、特徴あるリンパ球の出現、出身地などにより診断は容易です。
ATLLは薬物治療に抵抗性であり、スタンダードな良い治療法はありません。悪性リンパ腫と同様に治療しますが、免疫不全状態がより強いために合併症が多発するため、強力治療が行えません。中・高年者に発症することから造血幹細胞移植療法もほとんどできません。ソブゾキサン(ペラゾリン)やペントスタチン(コホリン)が有効な症例も一部あります。
9 骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndromes, MDS)
骨髄異形成症候群は、骨髄では造血細胞は十分生産されているにもかかわらず、末梢血液中ではむしろ赤血球・白血球・血小板が減っている病気です。骨髄中の血液細胞は形態学的に異形成すなわち出来損ないのような形をしていますので、骨髄異形成症候群という難しい名前が付けられています。我々は単に MDSと略しています。若年者や小児にも見られるものの、高齢者に多い病気です。
しばしば急性白血病に移行することより、その本態は幹細胞レベルでのがん化によるものと考えられています。したがって、前白血病状態とも説明されます。がんであるとの根拠はMDS の半数以上に染色体異常があることと、白血病のように1個の細胞から増えているというクローン性が証明されているためです。
末梢血や骨髄の芽球比率や骨髄中の環状鉄芽球比率により、表1のように4種類に分類します。芽球が5%未満と比較的少ないものを不応性貧血(RA)と環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS)に分けます。つぎに芽球が5%以上となったものを芽球増加を伴う不応性貧血 (RAEB)とします。さらに、芽球が20%以上になるとRAEB in transformation (RAEB-t) と称されましたが、分類の所で書きましたように、新しいWHO分類では、芽球が20%以上のものは急性白血病と分類されるようになったため、RAEB-tはなくなりました。また、単球の増加を伴うものを慢性骨髄単球性白血病(CMMoL) とよびます。
MDS はすべて急性白血病に移行する訳でなく、移行率は10-20%と言われています。しかし、血球減少症のための感染症や出血などにより死亡される患者さんもあります。生存期間は中央値で3-5年程度ですが、10年以上の長期生存例もみられます。一般的にRA, RARSの段階で留まるならば予後は比較的良好ですが、芽球の増加するRAEBや CMMoLは現在は治療には難反応性であり予後は不良です。
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